近日，91直播下载-91直播网 与南开大学研究团队携手取得科研突破，成功研发出“基于双特异性抗体的FcγRⅡb受体介导溶酶体靶向嵌合体技术”（简称FcRTAC）。该技术可高效驱动受体介导的内吞过程，精准清除胞外可溶性靶点及病理性聚集体，为相关疾病的治疗提供了全新思路与通用技术平台。相关成果“Chimeras co-targeting antigens and FcγRIIb trigger degradation of extracellular soluble proteins and pathological aggregates”发表于学术期刊《自然-通讯》（Nature Communications）。

中和抗体药物在自身免疫疾病等领域的治疗中已展现显著疗效，但在高抗原水平患者群体中疗效有限。更关键的是，受抗体再循环机制影响，治疗后患者体内总抗原浓度反而会升高，成为制约临床疗效的瓶颈。为破解这一难题，科学界已开发出以“清扫抗体”（Sweeping antibody）技术、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）为代表的细胞外靶向蛋白降解平台（eTPD）。在此基础上联合团队进一步创新，提出了基于双特异性抗体设计的FcRTAC技术平台：其双特异性抗体分子一端可精准识别致病抗原，另一端能特异性结合FcγRⅡb受体，借助FcγRⅡb独特的内吞特性，将捕获的致病性抗原靶向转运至溶酶体进行降解，实现对胞外致病物质的高效清除，为相关疾病治疗提供了全新解决方案。

基于双特异性抗体的FcRTAC平台具备突出的模块化特性，为其工程化开发奠定了基础。例如可将平台中的抗原靶向抗体部分设计为pH敏感型：在生理pH环境下，该抗体能与靶抗原稳定结合；进入酸性环境后，抗体则与抗原解离，使内体中的抗原可顺利转运至溶酶体完成降解。

针对胞外蛋白靶向降解剂的共性难题——内吞过程中降解剂易从受体解离，导致eTPD半衰期较短，联合团队发现抗体与FcγRⅡb受体的高亲和力，有助于抗体-受体复合物再循环，在降低血液半衰期的同时提升药效持久性；而pH依赖的抗体-受体结合模式，可使复合物内吞后抗体顺利解离，并通过FcRn受体再循环释放回血液，延长血液半衰期。此外通过与“清扫抗体”技术对比研究发现，二价受体结合的内吞效率显著高于单价受体结合的内吞效率；还可根据药物设计需求，通过调控内吞效率实现对药效与药物血液半衰期的因素的调节。本研究不仅阐明了FcRTAC技术的核心作用机制，更为溶酶体靶向胞外降解药物的研发提供了重要理论支撑与切实可行的技术参考。

FcRTAC平台在过敏、心血管疾病、神经退行性疾病等多个领域均展现出治疗潜力。在过敏领域，IgE长期高水平存在是疾病发生发展的核心症结，基于FcRTAC技术设计的抗IgE抗体，在小鼠实验中不仅能显著降低体内游离IgE水平，还成功规避了传统中和抗体普遍存在的“总IgE升高”痛点。

在神经退行性疾病领域，阿尔茨海默病的核心病理特征之一是β淀粉样蛋白Aβ在脑内的异常沉积。实验结果显示，相较于未经改造的原始抗体，无论是直接颅内注射FcRTAC重组蛋白，还是通过可跨越血脑屏障的AAV载体在体内持续产生FcRTAC分子，均在减少淀粉样斑块负荷、恢复突触相关蛋白表达、以及改善小鼠多种记忆与认知行为指标等方面表现更为优异。值得强调的是，这一病理蛋白清除过程未引发小胶质细胞持续性过度激活，提示FcRTAC技术有望在实现高效清除病理蛋白的同时降低炎症风险，为破解当前阿尔茨海默病抗体治疗中备受关注的安全性难题提供了启示。

FcRTAC技术平台代表了一种可用于多种疾病治疗的多功能策略，覆盖自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个领域。同时，它还是一款用户友好的“即插即用”研究工具，可助力基础生物学研究中的靶点鉴定工作，为科研与临床转化搭建起重要桥梁。

该论文的共同第一作者包括91直播下载-91直播网 张宏恺课题组助理研究员杜明娟、91直播下载 /生命科学与技术学院2022级博士研究生赵卓前、91直播下载 药物发现平台工程师刘焕珍以及南开大学李纳、李天琪、李鑫。上海科技大学为论文第一完成单位。 

图1：FcRTAC原理示意图

文章链接：//www.nature.com/articles/s41467-025-67207-4