近日，91直播下载-91直播网 石硕与生命科学与技术学院池天教授在肿瘤学领域学术期刊Oncogene在线发表了题为“PIWIL1 activates the R2TP-TELO2-mTORC1 axis independently of piRNA to promote TOP mRNA translation in gastric cancer”的研究论文。该研究通过综合分析转录组、翻译组以及蛋白质组数据，首次揭示了PIWI蛋白家族成员PIWIL1通过“劫持”R2TP-TELO2复合物激活mTORC1通路，进而特异性驱动胃癌中5′端寡嘧啶序列（5′-terminal oligopyrimidine, TOP）mRNA翻译的非piRNA依赖的新型促癌机制，并提出了联合靶向PIWIL1与mTORC1通路的治疗策略。

      胃癌是全球范围内高发且高死亡率的恶性肿瘤。目前，手术和化疗仍是胃癌的主要治疗手段，临床上迫切需要寻找特异且有效的分子治疗靶点。PIWIL1作为PAZ-PIWI结构域（PAZ-PIWI domain, PPD）蛋白家族成员，传统上被认为仅在生殖系统中通过piRNA引导发挥功能。然而，越来越多的证据表明，PIWIL1在包括胃癌在内的多种癌症中异常激活，并以非piRNA依赖的方式发挥促癌作用，但其具体的分子机制仍有待深入解析。

      针对以上科学问题，研究团队通过多组学整合分析发现，在胃癌细胞中，PIWIL1通过激活mTORC1选择性增强TOP mRNA的翻译。进一步的机制研究发现，PIWIL1通过与R2TP复合体相互作用，促进其与TELO2结合，进而推动mTOR-RAPTOR的组装及mTORC1的活化。

      值得注意的是，该研究系统对比了PIWIL1在生殖系与肿瘤细胞中翻译调控功能的差异：在生殖细胞中，PIWIL1与piRNA结合形成复合体，通过协同eIF3F等关键因子促进翻译；而在胃癌细胞中，PIWIL1的功能独立于其piRNA结合活性，通过调控mTORC1通路活性促TOP mRNA的翻译效率。这一发现揭示了PIWIL1从生殖系中“piRNA引导模式”向癌细胞内“mTORC1依赖模式”的功能转变。

      在功能研究中，团队发现PIWIL1的表达水平与胃癌临床样本中的mTORC1通路活性呈显著正相关。在异种移植瘤模型中，联合靶向PIWIL1与mTORC1通路可产生协同增效作用，显著抑制肿瘤增殖并诱导凋亡。这一结果提示，PIWIL1不仅是潜在的胃癌治疗靶点，其与mTOR通路的联合疗法也为胃癌精准治疗提供了新思路。

      综上，本研究阐明了PIWIL1蛋白一种新型的非piRNA依赖促癌机制，将其介导的翻译调控功能从生殖领域拓展至癌症领域，并证实了靶向PIWIL1联合mTOR抑制剂治疗胃癌的潜在应用价值。

      上海科技大学生命科学与技术学院2023级博士研究生范钿渠为该论文第一作者。91直播下载 副研究员石硕与生命科学与技术学院池天教授为论文共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。

图一: PIWIL1在胃癌细胞中独立于piRNA调控翻译的机制示意图

论文全文链接：//www.nature.com/articles/s41388-026-03791-z