近日，91直播下载-91直播网 姜标/阴倩倩团队联合白芳团队、华东理工大学张永强团队及复旦大学附属肿瘤医院刘传绪团队，在《药学学报（英文）》（Acta Pharmaceutica Sinica B）在线发表研究论文“Novel noscapine derivative induces AML differentiation by dual-engaging DHODH and mitochondrial lipids to trigger a metabolic-epigenetic-transcriptional cascade”。本工作发现了新型那可丁（Noscapine）衍生物ES428，揭示其通过独特的“蛋白-脂质双重结合”机制，实现线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的靶向，触发代谢-表观遗传-转录级联反应，诱导急性髓系白血病（AML）细胞分化，为AML分化治疗提供了新候选分子和理论依据。

AML是一类高度异质性的恶性血液肿瘤，其主要病理特征为髓系干/祖细胞分化阻滞和异常增殖。尽管分化治疗在急性早幼粒细胞白血病中已取得显著成效，但绝大多数AML亚型仍缺乏有效的分化诱导策略。天然产物及其衍生物因结构多样和进化优化的生物活性，一直是药物发现和机制创新的重要来源。

      研究团队围绕天然产物骨架开展新型衍生修饰，通过表型筛选发现，与母体化合物那可丁已报道的镇咳及微管抑制活性不同，衍生物ES428 具有显著的白血病分化诱导能力，并在多种 AML 细胞系、原代病人样本以及 CDX/PDX 异种移植模型中展现出良好的抗白血病活性。机制研究揭示ES428特异性靶向嘧啶从头合成通路限速酶DHODH。与传统抑制剂不同，ES428可同时结合DHODH蛋白及周围膜脂，形成独特的“蛋白-脂质双重结合”模式，从而增强药物与靶点复合物稳定性，并促进其在线粒体中的特异性富集，实现对 DHODH 的高效、选择性靶向。 

图一：ES428通过“DHODH蛋白-脂质双重结合”机制诱导AML细胞分化

（A-B）表型筛选发现ES428可显著诱导白血病细胞分化；（C-D）ES428抑制嘧啶从头合成通路限速酶DHODH的酶活性；（E-F）ES428与脂质-DHODH复合物的相互作用模式。

在此基础上，团队进一步阐明了ES428 的下游分子机制。其通过抑制嘧啶合成，降低蛋白 O-GlcNAc 翻译后修饰水平，进而抑制 EP300/CREBBP 乙酰转移酶活性，最终抑制 Myc 驱动的白血病相关转录程序，并激活髓系分化相关转录因子网络，诱导 AML 细胞向单核系方向分化。

该研究不仅揭示了靶向DHODH 的新作用模式，也阐明了通过代谢重编程调控表观遗传和转录级联的新机制，为髓系肿瘤分化治疗提供了新策略，并为 M4/M5 等难治AML亚型的精准治疗提供了依据。

图二：ES428 通过代谢-表观-转录轴诱导 AML 细胞分化机制示意图

围绕天然药物再利用开展抗血液肿瘤药物发现与机制研究，姜标/阴倩倩团队及合作者近年来已取得一系列进展。此前，团队在药物化学领域期刊《欧洲药物化学杂志》（European Journal of Medicinal Chemistry）先后发表了基于那可丁“硒代扫描策略”的新型抗肿瘤先导化合物研究以及新型三尖杉酯碱衍生物抗白血病研究等工作。

91直播下载-91直播网 /生命科学与技术学院博士研究生申淑婷、李世伟，华东理工大学博士生李得峰，上海交通大学医学院博士生张幼萍为论文共同第一作者。阴倩倩副研究员、张永强教授、刘传绪副教授、白芳研究员、姜标研究员为论文共同通讯作者。上海科技大学为论文第一完成单位。

文章链接：//doi.org/10.1016/j.apsb.2026.05.019