近日，91直播下载-91直播网 姜标/杨异凤与生命科学与技术学院邹燕团队在氧化应激与自由基生物学领域学术期刊 Free Radical Biology and Medicine 发表了题为 “Nicotinamide nucleotide transhydrogenase deficiency impairs neuronal function via energy metabolism dysregulation in Alzheimer’s disease” 的研究论文。该研究发现，线粒体内膜关键代谢酶烟酰胺核苷酸转氢酶（Nicotinamide nucleotide transhydrogenase, NNT）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）脑组织中显著下调，并进一步揭示了NNT缺陷通过破坏线粒体氧化还原稳态、能量代谢和溶酶体清除功能，导致突触损伤和认知功能障碍的分子机制。该研究提出NNT功能下降可能是连接线粒体代谢异常与AD神经功能损伤的重要非淀粉样病理因素，为阿尔茨海默病干预提供了新的潜在治疗靶点。
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病之一，主要表现为进行性记忆下降和认知功能损害。长期以来，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白异常磷酸化被认为是AD发生发展的核心病理特征。然而，越来越多的研究表明：线粒体功能障碍、氧化应激和神经元能量代谢紊乱可能在AD早期即已出现，并与突触退化和认知下降密切相关。神经元尤其是突触区域对能量供应高度依赖，因此，解析线粒体代谢失衡如何驱动突触损伤，是理解AD发病机制和寻找新型治疗策略的重要方向。针对这一科学问题，研究团队首先通过TMT定量蛋白质组学分析AD模型小鼠海马组织，发现NNT是显著下调的线粒体蛋白之一。进一步结合小鼠脑组织验证和人类AD数据库分析，研究人员发现NNT在AD相关脑区中呈现持续性下降，提示NNT缺失可能并非单纯伴随现象，而是参与疾病进展的重要代谢节点。在功能研究中，团队利用Nnt杂合敲除小鼠模拟AD中NNT逐渐下降的状态。行为学实验显示，Nnt缺陷小鼠在Morris水迷宫实验中出现明显空间学习和记忆障碍，其认知表现与AD模型小鼠相似。进一步的组织学和蛋白水平分析显示，Nnt缺陷足以引起海马突触标志物下降和突触结构损伤，说明NNT不足本身即可诱发AD样神经功能异常，而这一过程并不完全依赖经典的Aβ或Tau病理积累。
在机制探讨上，研究团队发现NNT通过维持NADPH再生和线粒体氧化还原平衡，保护细胞免受Aβ诱导的氧化应激损伤。在Aβ刺激下，NNT的缺失显著加重线粒体超氧化物和细胞内ROS积累，导致线粒体膜电位下降、ADP/ATP比例升高以及NADP+/NADPH和GSH/GSSG稳态破坏；而NNT过表达则能够部分恢复线粒体功能和抗氧化能力，减轻Aβ诱导的代谢危机。值得注意的是，该研究还发现NNT参与调控细胞内Aβ清除。NNT过表达能够降低细胞内Aβ1-42积累，而NNT敲除或敲低则导致Aβ清除受阻。进一步分析显示，NNT缺陷会破坏溶酶体酸化能力，并降低V-ATPase亚基ATP6V1A、成熟Cathepsin D以及自噬相关蛋白p62等关键溶酶体/自噬功能因子的水平。这一结果提示，NNT不仅通过维持抗氧化防线保护神经元，也可能通过支持线粒体能量输出和溶酶体降解功能，促进有毒蛋白的清除。此外，研究团队通过转录组学分析发现，NNT水平与多种突触功能、神经保护和代谢稳态相关基因的表达密切相关。NNT过表达能够逆转Aβ或Tau相关损伤模型中突触基因的下调，包括MAP2、SHANK1/2、EGR1/3、FOS等关键神经功能相关分子。该结果表明，NNT可能作为一个“代谢—转录”枢纽，将线粒体能量代谢状态与突触基因表达和突触稳态维持联系起来。
综上，本研究系统揭示了NNT缺陷在阿尔茨海默病神经功能损伤中的关键作用，提出了“线粒体能量/氧化还原稳态—溶酶体清除—突触韧性”这一新的病理调控轴。研究表明，NNT功能下降能够削弱神经元对Aβ和Tau毒性的抵抗能力，导致线粒体崩溃、蛋白清除障碍和突触退化；相反，增强NNT功能有望提高神经元代谢韧性，保护突触结构和认知功能。该发现为从线粒体代谢角度理解AD发生机制提供了新的线索，也为靶向NNT开展神经退行性疾病干预研究提供了潜在途径。
图一：NNT通过调控线粒体能量代谢、氧化还原稳态和溶酶体清除功能保护AD相关神经功能的机制示意图
91直播下载-91直播网 /生命科学与技术学院 2022 级博士研究生万心瑶为论文第一作者。91直播下载 杨异凤、姜标，生命科学与技术学院邹燕为论文共同通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。该研究得到了上海临床研究中心的大力支持。
论文链接：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584926008452?via%3Dihub
