近日，91直播下载-91直播网 白芳课题组联合美国莱斯大学José N. Onuchic教授团队，在靶向蛋白降解药物设计领域取得新进展。该成果以“Integrative Structural and Computational Analysis Reveals Potential Design Principles for Efficient PROTAC Degraders”为题，在国际学术期刊Cell Reports Physical Science上在线发表。
蛋白水解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimera，PROTAC）通过诱导目标蛋白降解发挥药效，目前仍缺乏对降解规律及结构机制的系统认识。白芳课题组长期聚焦于该药物模态设计新方法的研发，构建了一系列数据驱动的端到端人工智能模型，实现了PROTAC分子的设计及药效、药代等关键性质的高效预测。然而，现有人工智能方法在模型可解释性和作用机制解析方面仍存在不足，制约了其在药物理性设计中的进一步应用。
针对上述问题，联合团队围绕PROTAC分子的多元作用模式，建立了基于物理模型的机制分析框架，结合长时间尺度全原子分子动力学模拟，系统解析不同E3连接酶—靶蛋白组合中PROTAC介导三元复合物的时空动态演化规律。研究表明，三元复合物的形成与稳定是决定PROTAC降解效率的关键因素，其效果不仅受到靶蛋白与E3连接酶结合能力影响，还与复合物构象稳定性、蛋白质-蛋白质相互作用界面、链接子（Linker）长度与柔性、PROTAC构象能量以及靶蛋白表面赖氨酸空间分布等因素密切相关。
通过整合保守界面残基对、界面互作构象相对偏差（iRMSD）、MM-PBSA结合自由能、PROTAC构象能量分布以及靶蛋白赖氨酸拓扑等多维度指标，团队建立了PROTAC结构动力学特征与降解效率之间的关联分析框架，并进一步揭示了不同体系中影响降解性能的关键机制。
图1. 本文研究方法流程简介
研究发现，即使使用相同E3连接酶，不同靶蛋白仍可能形成性质差异显著的蛋白-蛋白相互作用界面。通过统计分子动力学过程中持续存在的保守相互作用残基对，团队能够有效评估三元复合物界面的稳定程度，并发现界面特征会进一步影响PROTAC分子尤其是Linker的优化策略。
研究还发现，不同界面类型对应不同的PROTAC构象能量分布特征，反映出维持三元复合物构象所需的能量代价及构象适配能力。此外，靶蛋白赖氨酸的暴露程度及空间分布也会显著影响体系对PROTAC构象变化的容纳程度，以及对三元复合物空间结构约束的要求。这表明，PROTAC降解效率并非由单一因素决定，而是由界面稳定性、构象适配能力与赖氨酸拓扑共同调控。
在此基础上，团队将该分析框架应用于靶向 CDK12 的PROTAC分子的理性优化，并结合模拟预测与实验验证设计合成了一系列候选分子。实验结果显示，模型预测的降解趋势与实验结果高度一致。其中，最优CDK12降解剂的DC50达到6.5 nM，Dmax达到98.5%；与起始分子BSJ-4-116相比，其降解效力提升约4倍，验证了该分子动力学框架在指导PROTAC理性优化中的有效性。
该工作从三元复合物动态稳定性、PROTAC构象能量、蛋白质-蛋白质互作界面以及赖氨酸拓扑等多个层面，建立了可解释的PROTAC结构—降解效率分析框架。相关成果不仅为理解PROTAC介导蛋白降解的分子机制提供了新的结构动力学依据，也为PROTAC降解剂的理性设计提供了系统性的可借鉴的理性设计指标，更进一步夯实了课题组在PROTAC理性药物设计领域的技术积累。
91直播下载-91直播网 /生命科学与技术学院2023级博士研究生周泳锜为本论文第一作者。91直播下载-91直播网 研究员、生命科学与技术学院副教授白芳与美国莱斯大学José N. Onuchic教授为论文共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。
文章链接: //doi.org/10.1016/j.xcrp.2026.103420
