近日，91直播下载-91直播网 杨贝课题组与生命科学与技术学院李剑峰课题组合作，在国际学术期刊《分子疗法》(Molecular Therapy)上在线发表了题为“Precise hepatic base editing of ASGR1 enables robust and durable LDLR-independent lipid lowering in vivo”的研究论文。联合团队利用优化的肝脏靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送碱基编辑系统，实现了对肝细胞ASGR1基因的高效、精准编辑，展现了高效、持久且安全的降脂效果，为纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）提供了“单次注射、终身获益”基因治疗新策略（图1）。

图1、研究摘要总结图

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，85%以上均由LDLR基因的功能缺失性突变引起。由于LDLR的功能几乎完全丧失，纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者的血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平自婴幼儿时期便显著升高，早发性心血管疾病风险极高。常规降脂药物对HoFH患者疗效有限，而近年来获批的多项PCSK9靶向疗法因高度依赖LDLR功能，同样不适用于LDLR缺陷型HoFH患者的治疗。仅有的两款非LDLR依赖型药物（微粒体甘油三酯转运蛋白MTP抑制剂Lomitapide和ANGPTL3单克隆抗体Evinacumab）需终身服药或规律注射，治疗负担重、副作用明显且患者依从性欠佳。因此，开发高效、持久、安全且不依赖于LDLR功能的新型治疗策略，是HoFH领域亟待解决的重要临床需求。

联合团队将目光投向脱唾液酸糖蛋白受体1（ASGR1）。人类遗传学研究发现，ASGR1功能缺失性突变与较低的血胆固醇水平及显著降低的心血管疾病风险密切相关。且ASGR1的作用机制独立于LDLR，有望成为HoFH治疗的新型干预靶点。基于此，团队在模式动物体内深入探索了靶向ASGR1的肝脏碱基编辑策略治疗HoFH的可行性与有效性。首先系统筛选了不同的碱基编辑工具及sgRNA组合，鉴定出数个适用于小鼠Asgr1基因的高效编辑位点，随后结合自主优化的GalNAc-LNP递送系统，在Ldlr^–/–小鼠体内实现了最高57.6%的全肝编辑效率和大于95%的ASGR1蛋白表达下调。相应地，接受治疗的小鼠在4周观察期内，血浆LDL-C、总胆固醇（TC）以及甘油三酯（TG）水平均持续下降约40%–50%，表现出强效且持久的降脂效果（图2）。进一步对Asgr1编辑与目前临床在研的Angptl3编辑策略直接比较的结果显示，在相近的体内编辑效率下，两种策略降低LDL-C和TC的效果基本持平，而Angptl3编辑降低TG的能力略优（图2）。值得注意的是，两种编辑策略的联合应用可进一步增强降脂效果，使LDL-C和TC降幅分别从40%左右提高至59%和57%，显示出良好的协同治疗潜力（图2）。此外，相应的碱基编辑治疗均表现出良好的安全性，在Ldlr^–/–小鼠中未观察到明显的肝毒性、炎症反应、非肝器官编辑或具有潜在功能影响的脱靶编辑。

图2、单独与联合靶向Asgr1和Angptl3的碱基编辑策略在HoFH模型小鼠中的降脂效果

注：（A）动物实验设计示意图。（B和C）Asgr1和Angptl3体内编辑效率。（D）Asgr1单靶向组（上）和Asgr1/Angptl3联合靶向组（下）的ASGR1蛋白表达水平。（E）Angptl3单靶向组（绿）和Asgr1/Angptl3联合靶向组（紫）的ANGPTL3蛋白表达水平。（F）Asgr1单靶向组、Angptl3单靶向组与Asgr1/Angptl3联合靶向组相较于对照组的血脂下降百分比。

该研究首次系统验证了ASGR1作为LDLR缺陷型HoFH基因治疗靶点的可行性，建立了基于ASGR1肝脏碱基编辑的高效、安全、持久的降脂策略，并进一步证明其可与ANGPTL3编辑协同发挥降脂作用。研究成果为HoFH等难治性血脂异常疾病提供了“单次治疗、长期获益”的新型基因治疗方案，也为开发更多LDLR非依赖性的降脂策略提供了新的研究思路。

91直播下载-91直播网 博士研究生候耀峰、罗雅心和生命科学与技术学院博士研究生陈加贝为本文的共同第一作者。91直播下载-91直播网 杨贝教授与生命科学与技术学院李剑峰教授为本文的共同通讯作者。上海科技大学为论文的第一完成单位。

文章链接：//doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.07.036